Amenée de Rome à la cour de France par son oncle, Marie Mancini est réputée être le premier véritable (et platonique) amour du jeune Louis XIV. En juillet 1658, après le siège de Dunkerque, Louis XIV tombe gravement malade. Marie, pensant que la fin est proche, manifeste l'intérêt qu'elle a pour lui en versant des larmes qui ont fait date dans l'Histoire. De fait, ce sont ses pleurs qui attirent sur elle l'attention du jeune roi, attention qu'elle conserve ensuite par son esprit et sa culture, littéraire notamment.

Si certains, au même titre que le roi, voient dans ces larmes la preuve d’un amour désintéressé et sincère, d’autres, moins romanesques, y voient plutôt la déception d’une jeune femme qui, après avoir longtemps été le faire-valoir de sa sœur la comtesse de Soissons, voit sa campagne amoureuse,, envers le roi, anéantit . En effet, alors que Marie venait à peine de s’attirer l’attention du roi par son esprit brillant, elle apprend qu’il peut mourir d’une minute à l’autre. Elle qui avait tout misé sur l’amour de Louis, effleurant même le projet d’un jour monter sur le trône de France, voit ses fantasmes se dissiper, ses espoirs de revanche disparaître. Si elle était devenue reine, quelle revanche aurait-elle prise sur ses sœurs, sur son oncle, le cardinal Mazarin, et sur toute la Cour qui ne la prend pas au sérieux ! C’est pourquoi, durant le temps de la maladie du roi, Marie « se tua de pleurer », selon les mots de la Grande Mademoiselle.

Lorsque la Cour regagne Fontainebleau, Marie Mancini en est le point d'attraction, présidant aux fêtes et aux bals, succédant en ceci à sa sœur Olympe, qui avait précédemment la faveur du roi.

La mère du Roi, la reine Anne d'Autriche, et le cardinal Mazarin s'opposèrent à une éventuelle union des deux jeunes gens, qui aurait représenté une mésalliance inacceptable, d'autant plus que le cardinal est en pourparlers afin de négocier un mariage royal avec l'infante Marie-Thérèse d'Autriche et que Marie n'aime pas beaucoup son oncle. Mazarin n'avait donc aucun avantage à faire en sorte que sa nièce devienne reine car à peine intronisée, elle l'aurait certainement congédié.

Pour ne pas contrarier le mariage du roi avec Marie-Thérèse, le cardinal envoya donc sa nièce séjourner quelques moi à Brouage, où elle tenta tant bien que mal de chasser sa mélancolie. La petite histoire raconte que de retour de Saint-Jean-de-Luz où il venait de se marier avec l'infante d'Espagne, louis XIV fit une halte à Brouage où il exigea de dormir dans la même chambre que celle occupée quelques mois auparavant par la jeune fille.   

En 1661, Marie accepta d'épouser le prince Lorenzo Colonna, Louis XIV n'ayant rien fait pour la retenir en France. Elle partit vivre à Rome. Mais sa relation conjugale ne tarda pas à se dégrader. Après avoir donné trois fils à son époux, Marie estima pouvoir se soustraire à son devoir conjugal, tout en courant les galants. Les infidélités de son mari étaient par ailleurs connues, mais ce dernier, de caractère ombrageux et violent, n'en refusa pas moins la vie dissolue de sa femme. Craignant pour sa vie (à tort ?), Marie quitta époux et enfants pour parcourir l'Europe avec sa sœur Hortense Mancini, duchesse de Mazarin et de Philippe, duc de Nevers, son frère.

Elle mourut en 1715.